Klíčovým rozdílem mezi prvním a druhým poselským systémem je to, že první poselský systém označuje extracelulární signální molekuly, zatímco druhý poselský systém označuje intracelulární signální molekuly.
Systémy prvního a druhého posla zahrnují různé typy signalizačních molekul. První poslové jsou extracelulární molekuly, často hormony nebo neurotransmitery. Naproti tomu druhí poslové jsou intracelulární molekuly, které přenášejí signály z receptorů buněčné membrány na cíle v buňce. Proces buněčné signalizace se zahájí, když se signální molekula (ligand) váže na receptor buňky. Tato vazba mění intracelulární doménu receptoru, která spouští intracelulární signální dráhy.