Klíčovým rozdílem mezi HPLC a GC je to, že HPLC používá pevnou stacionární fázi a kapalnou mobilní fázi, zatímco GC používá kapalnou stacionární fázi a plynnou mobilní fázi.
HPLC a GC jsou obě metody separace sloučenin ze směsi. Zatímco HPLC označuje vysokotlakou kapalinovou chromatografii, GC je jednoduše plynová chromatografie. HPLC se tedy vztahuje na složky, které jsou tekutinami, ale GC je užitečné, když jsou sloučeniny plynné nebo sloučeniny, které procházejí odpařováním během procesu separace. Oba však mají stejný základní princip těžkých molekul tekoucích pomaleji než ty lehčí.